Mes: septiembre 2020

La proteína S del SARS-CoV-2 contiene fragmentos con secuencia y estructura muy similares a los de un superantígeno bacteriano

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Estos son parrafos subrrayados del artículo de PNAS que me parece muy interesante para entender la probable patogenia de las infecciones graves por SARS-CoV-2. Explica pautas de tratamiento que se están empleando con buen resultado en pacientes y abre la puerta a otras posibles.

la proteína S del SARS-CoV-2 contiene fragmentos con secuencia y estructura muy similares a los de un superantígeno bacteriano y puede unirse directamente a los receptores de células T 

  • Se encuentra un repertorio de receptores de células T en pacientes con COVID-19 con hiperinflamación grave, en apoyo de dicho efecto superantigénico 
  • Estos fragmentos similares al superantígeno (SAg) no están presente en otros coronavirus de la familia del SARS, lo que puede explicar el potencial único de que el SARS-CoV-2 cause tanto el síndrome inflamatorio multisistémico en niño (MIS-C) como la tormenta de citocinas observada en el COVID-19 adulto
    • Este hallazgo plantea la posibilidad de que las opciones terapéuticas inmunomoduladoras utilizadas para el TSS también puedan ser efectivas para MIS-C, incluida la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y los esteroides.
      • Informes iniciales publicados y no publicados sugieren que los pacientes con MIS-C responden bien a la IVIG con o sin esteroides.
      • Dadas las similitudes estructurales entre enterotóxina B estafilocócica (SEB) y el Superantígeno de la proteína SARS-CoV-2 S, existe la posibilidad de reactividad cruzada de estas inmunoglobulinas, lo que puede, en parte, explicar la respuesta de los casos de MIS-C a la IGIV.
    • Además, los Aanticuerpos anti-SEB monoclonales humanizados (34, 35) podrían tener un beneficio terapéutico potencial en pacientes con MIS-C
  • la mayoría de las terapias con anticuerpos COVID-19 que se están investigando están diseñadas para apuntar al RBD, y algunas al dominio N-terminal (NTD), de la proteína S de SARS-CoV-2
    • El estudio de PNAS sugiere que el fragmento de proteína S, o su fracción similar a SAg, también podría servir como objetivo.
    • En comparación con los RBD, se encuentran relativamente menos mutaciones en la región SAg del SARS-CoV-2; en particular, el inserto PRRA es exclusivo de SARS-CoV-2 y se conserva entre todos sus aislados secuenciados hasta la fecha
    • Podría ser constructivo diseñar anticuerpos o fármacos dirigidos a esta región SAg, no solo para modular la inducción del gen de citocinas inflamatorias inducidas por SAg, sino también para bloquear la escisión esencial para permitir la entrada viral
  • No está claro por qué solo una fracción de los niños infectados desarrollan MIS-C.
    • En PNAS demuestra que la mutación D839Y encontrada en una cepa europea de SARS-CoV-2 mejora la afinidad de unión del motivo SAg al TCR.
    • Esto podría explicar (al menos en parte) el sesgo geográfico de MIS-C hacia áreas donde la cepa europea es endémica.
  • Ciertos tipos de HLA son más permisivos para unirse a SAg y, de hecho, se ha demostrado que el HLA desempeña un papel en la susceptibilidad a COVID-19.
    • De los nueve casos reportados inicialmente en el Reino Unido, seis eran de ascendencia afrocaribeña, lo que también sugiere un componente genético potencial de susceptibilidad.
  • En torno a 80% de las personas mayores de 12 años albergan anticuerpos anti-SEB (49, 50), que pueden proporcionar protección contra los efectos SAg de la proteína S del SARS-CoV-2
    • La prevalencia de anticuerpos anti-SEB preexistentes también podría contribuir a la distribución por edad de los casos graves de COVID-19 en adultos, ya que los títulos protectores de SEB caen en los adultos mayores después de los 70 años.
  • Aproximadamente un tercio o menos de los pacientes con MIS-C dieron positivo para SARS-CoV-2, pero la mayoría (pero no todos) tenían evidencia serológica de infección o antecedentes de exposición a COVID-19.
    • puede sugerir que el SARS-CoV-2 SAg causa una respuesta de hiperinflamación retardada en ciertos niños
    • Los SAg han sido implicados en la autoinmunidad al desencadenar células T autorreactivas
    • También es posible que, a pesar de una prueba de PCR nasofaríngea negativa, el virus todavía pueda estar presente en el tracto gastrointestinal.
    • Los pacientes con MIS-C muestran síntomas gastrointestinales inusualmente graves, dolor abdominal, vómitos y diarrea, además de disfunción miocárdica grave y shock cardíaco.